Ngày 7-8/06/2008, tại TP.Hồ Chí Minh, Hội Lao & Bệnh Phổi Quốc Gia Việt Nam với sự tài trợ của công ty dược phẩm AstraZeneca tổ chức Hội nghị thượng đỉnh để các nhân viên y tế Châu Á có thể gặp gỡ và chia sẻ những tiến bộ gần đây cũng như các kinh nghiệm lâm sàng trong quản lý các bệnh hô hấp ở Châu Á và phần còn lại của thế giới. Hội nghị sẽ tập trung vào việc cung cấp triển vọng mới trong quản lý hen cũng như tiến bộ gần đây trong điều trị bệnh nhân (BN) COPD.

MỘT ỐNG HÍT ĐƠN ĐỂ CẮT CƠN VÀ NGỪA CƠN: BẰNG CHỨNG LÂM SÀNG

Corticosteroid hít là thành phần chính của những liệu pháp điều trị hen phế quản, nhưng hiện có những bằng chứng thuyết phục cho rằng phối hợp thêm thuốc chủ vận β₂ tác dụng dài dạng hít (LABA; salmeterol hoặc formoterol) đem lại sự kiểm soát hen phế quản tốt hơn về mặt giảm triệu chứng, cải thiện chức năng phổi và giảm những đợt kịch phát ở BN (BN) hen phế quản nhẹ, trung bình và nặng bền vững hơn so với việc tăng liều corticosteroid ở BN không được kiểm soát hoàn toàn bằng liều thấp. Điều này đưa đến việc phát triển loại ống hít phối hợp, liều cố định fluticason/salmeterol (Seretide, GlaxoSmithKline), và budesonide/formoterol (Symbicort_­, AstraZeneca), đang được sử dụng ngày càng nhiều trong điều trị hen phế quản (Goldsmith DR, và cs. 2004).
Những ống hít phối hợp sử dụng tiện lợi, kiểm soát hen phế quản với liều corticosteroid thấp, bảo đảm rằng corticosteroid không bị gián đoạn khi dùng thêm LABA và tính tác dụng hằng định. Ống hít phối hợp có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị dài hạn vốn rất thấp ở BN sử dụng corticosteroid dạng hít đơn thuần, giải thích một phần cho việc một tỉ lệ cao BN hen phế quản vẫn còn triệu chứng mặc dù đã có nhiều liệu pháp hiệu quả (Rabe KF, và CS. 2000). Có một cơ sở khoa học thuyết phục cho việc chỉ định dùng chung corticosteroid và một LABA, khi chúng có những tác động bổ sung cho nhau trên sinh lý bệnh của hen phế quản và có thể tác động hiệp lực ở cấp độ phân tử (Barnes PJ. 2002).
Chỉ định ống hít phối hợp mỗi ngày hai lần (đôi khi một lần) ở liều tương ứng với độ nặng hen phế quản và sử dụng một thuốc chủ vận β₂ tác dụng ngắn (SABA), như salbutamol để giảm những triệu chứng cấp tính là bình thường trong thực tế lâm sàng. Sử dụng thường xuyên SABA cho thấy hoặc là tuân thủ kém với corticosteroid hít hoặc cần phải dùng liều duy trì cao hơn với ống hít phối hợp. Một nghiên cứu lớn toàn cầu gần đây trên 3.000 BN nhằm đạt được kiểm soát hen phế quản tốt hơn, hoặc hoàn toàn nếu được, bằng cách tăng dần liều của ống hít thuốc ngừa cơn (Bateman ED, và cs. 2004). Dùng ống hít phối hợp salmeterol/fluticason dễ dàng và nhanh chóng kiểm soát hen hơn với so với dùng fluticason đơn thuần và với tổng liều corticosteroid hít thấp hơn. Tuy nhiên, một vài BN đòi hỏi ống hít phối hợp liều cao hơn để đạt được mức kiểm soát hen vừa lòng và một tỉ lệ BN vẫn còn triệu chứng mặc dù với liệu pháp tối đa.
Xuất phát từ phác đồ thông thường của ống hít phối hợp liều ngừa cơn cố định, một phương pháp mới là sử dụng phối hợp budesonide/formoterol để giảm triệu chứng hơn là dùng SABA (salbutamol) hoặc terbutalin trước đây. Những nghiên cứu trước đây cho thấy rằng formoterol là một thuốc cắt cơn hen phế quản hiệu quả vì tác dụng khởi phát nhanh cùng với tác dụng giãn phế quản kéo dài, thêm nữa tác dụng phụ toàn thân tương tự như SABA nên liều tích lũy là có thể chấp nhận (Tattersfield AE, và cs. 2001; Kaae R, và cs. 2004). Liều lặp lại của formoterol/ budesonide trong hen phế quản cấp nặng có tác dụng tương tự salbutamol (Rubinfeld AR, và cs. 2006), nhưng có các thông số an toàn tốt hơn (Balanag VM, và cs. 2006). Ống hít budesonide/ formoterol có tác dụng tương tự formoterol đơn thuần trong điều trị cắt cơn hen phế quản cấp tính nặng (Bateman ED, và cs. 2006). Ngược lại, salmeterol có tác dụng giãn phế quản tương đương nhưng khởi phát tác dụng chậm hơn và tác dụng phụ toàn thân kéo dài hơn formoterol (Palmqvist M, và cs. 2001; van der Woude HJ, và cs. 2004; Guhan AR, và cs. 2000). Hơn nữa, độ dốc của đường biểu diễn liều lượng-đáp ứng của formoterol về mặt giãn và bảo vệ phế quản dốc hơn so với salmeterol, với sự cải thiện tốt hơn ở liều cao hơn, phản ánh thực tế rằng formoterol là một chất chủ vận toàn phần, trong khi đó salmeterol là một chủ vận bán phần (Palmqvist M, và cs. 1999; Pohunek P, và cs. 2004).

NHỮNG THỬ NGHIỆM LÂM SÀNG VỀ SMART
Một nghiên cứu nhóm song song có đối chứng, mù đôi (trên 2.500 BN) cho thấy rằng khi budesonide/ formoterol được dùng điều trị ngừa cơn hai lần mỗi ngày và hít thêm khi cần để giảm triệu chứng, có sự cải thiện chức năng phổi và triệu chứng nhiều hơn so với sử dụng liều tương đương của budesonide/ formoterol hoặc budesonide đơn thuần liều gấp bốn lần và cả hai đều phối hợp với terbutalin (O’Byrne PM, và cs. 2005). Những phác đồ thông thường cơ bản khẳng định những nghiên cứu trước đây với việc dùng ống hít formoterol và budesonide riêng biệt (Pauwels RA, và cs. 1997, O’Byrne PM, và cs. 2001). Điều này nói lên rằng ống hít đơn có thể dùng để cắt cơn và ngừa cơn và được gọi là phương pháp SMART (Single Inhaler for Maintenance And Relief Therapy), điều trị ngừa cơn và cắt cơn chỉ bằng một ống hít. Khác biệt nổi bật nhất giữa các phác đồ điều trị là việc giảm đáng kể đợt kịch phát nặng và nhẹ ở nhóm dùng ống hít đơn kèm theo giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid uống. Quan trọng là hen phế quản được kiểm soát hiệu quả hơn khi dùng phương pháp ống hít đơn so với budesonide cộng với một SABA và tổng liều corticosteroid thấp hơn (Rabe KF, và cs. 2006). Một kết quả ngoài dự đoán là điều trị với phương pháp SMART giảm đáng kể số đợt kịch phát nặng (biến số kết quả chính) trong thời gian điều trị một năm so với những điều trị khác, ngoài ra còn giảm nhu cầu sử dụng corticosteroid đường uống, và cải thiện kiểm soát triệu chứng và chức năng phổi so với những phác đồ điều trị khác (O’Byrne PM, và cs. 2005). Một lo ngại đối với phương pháp này là một vài BN có thể dùng ống hít phối hợp thường xuyên và dùng liều corticosteroid hít liều cao khó chấp nhận được. Tuy nhiên, điều này không xảy ra trong thực tế khi số liều phối hợp hít thêm trung bình là chỉ 1/ngày và rất hiếm BN cần dùng liều cao.
Ống hít phối hợp thường ít tác dụng với trẻ em hen phế quản (Zimmerman B, và cs. 2004), khi dường như LABA không có nhiều tác dụng cộng lực như thế. Trong nghiên cứu của O’Byrne và cộng sự (2005), trẻ em tuổi từ 4–11 (12% dân số nghiên cứu) không được chọn lựa và cho thấy trong điều trị cắt cơn ống hít budesonide/formoterol làm giảm một cách đáng kể số đợt kịch phát, bệnh lý cần steroid uống (giảm 80%) so với terbutalin. Không rõ lý do tại sao trẻ em đáp ứng tốt với phương pháp này nhưng có thể do thực tế là bệnh hen phế quản của trẻ em có khuynh hướng không ổn định hơn so với người lớn.
Một câu hỏi quan trọng là làm thế nào để giải thích những kết quả tốt ngoài dự đoán của SMART về mặt cơ chế? Khác biệt giữa ống hít đơn phối hợp và SABA trong điều trị cắt cơn là chỉ định đồng thời của corticosteroid trong dạng phối hợp, nói lên rằng corticosteroid cắt cơn có thể đóng vai trò quan trọng trong việc giảm những đợt kịch phát. Một nghiên cứu mở gần đây cho thấy liệu pháp ống hít đơn kèm với ống hít phối hợp dùng để cắt cơn, tương tự như sử dụng liệu pháp phối hợp liều cố định kèm với formoterol đơn thuần để cắt cơn, về số lần hít thêm để kiểm soát triệu chứng (Lundborg M, và cs. 2006). Trong một nghiên cứu mù đôi lớn gần đây so sánh formoterol với budesonide/formoterol trong điều trị cắt cơn (Rabe KF, và cs. 2006), ống hít phối hợp tốt hơn nhiều so với sử dụng formoterol đơn thuần cắt cơn để giảm những đợt kịch phát, cung cấp thêm luận cứ cho rằng dùng corticosteroid “khi cần thiết” đóng vai trò quan trọng trong việc giảm những đợt kịch phát và cải thiện kiểm soát hen.
Phân tích hơn 400 đợt kịch phát nặng ghi nhận được trong nghiên cứu FACET (Formoterol and Corticosteroid Establishing Therapy), so sánh phối hợp formoterol và budesonide với liều gia tăng của budesonide (Pauwels RA, và cs. 1997), cho thấy những đợt kịch phát (được định nghĩa bằng yêu cầu phải sử dụng corticosteroid uống hoặc nhập viện) không phải là những biến cố dễ phát sinh như từng nghĩ trước đây, sự diễn tiến chậm trong nhiều ngày cho tới lúc tình trạng lâm sàng xấu đi trước khi dùng corticosteroid đường uống (Tattersfield AE, và cs. 1999). Mô hình những đợt kịch phát không thay đổi khi sử dụng những liều cao của budesonide hoặc kết hợp formoterol. Chỉ số nhạy nhất của hen phế quản đang xấu đi là tăng nhu cầu sử dụng thuốc chủ vận β₂ cắt cơn, tiếp theo là giảm chỉ số PEF và tăng triệu chứng về đêm.

TƯƠNG TÁC GIỮA THUỐC CHỦ VẬN β₂-VÀ CORTICOSTEROID

Hình 1. Tương tác giữa corticosteroid và LABA.

Corticosteroid có tác dụng kháng viêm nhưng cũng gia tăng số lượng thụ thể β₂, trong khi thuốc chủ vận β₂ cũng gây giãn phế quản trực tiếp, tác động trên thụ thể glucocorticoid (GR) làm tăng tác dụng kháng viêm của corticosteroid. GRE: glucocorticoid response element. 

Tác dụng của corticosteroid trên thụ thể β₂

Corticosteroid làm tăng phiên mã gen thụ thể β₂, dẫn đến tăng biểu hiện thụ thể β₂ ở bề mặt tế bào. Điều này có thể được chứng minh in vitro ở phổi người (Mak JCW, và cs. 1995) và ở niêm mạc mũi trong thực tế lâm sàng sau khi bôi corticosteroid vào mũi (Baraniuk JN, và cs. 1997). Như đã nói trên, tác dụng của corticosteroid trên sự tăng biểu hiện β₂ xuất hiện nhanh chóng chỉ trong vài giờ. Ở động vật thí nghiệm, corticosteroid ngăn chặn sự giảm biểu hiện của thụ thể β₂ ở phổi và sự dung nạp xảy ra sau khi dùng kéo dài thuốc chủ vận β₂ (Mak JCW, và cs. 1995) và phục hồi tình trạng không kết gắn của thụ thể β₂ xuất hiện sau tiếp xúc với thuốc chủ vận β₂ (Mak JC, và cs. 2002). Điều này gợi ý rằng điều trị bằng corticosteroid hít có thể đề phòng sự dung nạp LABA. Điều này có thể không có ý nghĩa đối với đáp ứng giãn phế quản với thuốc chủ vận β₂ do lượng lớn thụ thể β₂ dự trữ trong tế bào cơ trơn đường hô hấp, nhưng có thể có ý nghĩa đối với những tác dụng ngoài giãn phế quản của thuốc chủ vận β₂ khi không có sự phục hồi thụ thể như vậy. Như vậy, thuốc chủ vận β₂ có thể bảo tồn đáp ứng với những chất chủ vận β₂ trong dưỡng bào và bạch cầu trung tính, mà bình thường sẽ nhanh chóng giảm đáp ứng với thuốc chủ vận β₂. Đây là điều có thể có ý nghĩa trong việc sử dụng budesonide /formoterol để cắt cơn vì tác dụng cấp thời của formoterol và dưỡng bào cũng như bạch cầu trung tính vẫn được bảo tồn bằng điều trị ngừa cơn với budesonide hít.

Tác dụng của thuốc chủ vận β₂ trên đáp ứng corticosteroid Ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy thuốc chủ vận β₂ làm tăng tác động của corticosteroid, đặc biệt là thông qua việc tăng cường chuyển vị GR. Điều này được chứng minh ở tế bào cơ trơn và biểu mô đường hô hấp được nuôi cấy in vitro (Roth M, và cs. 2002; Korn S, và cs. 1999). Cơ sở phân tử của tác dụng này chưa được hiểu rõ, nhưng rõ ràng hơn với LABA so với SABA, gợi ý rằng tác động kéo dài của thuốc chủ vận β₂ là cần thiết. Salmeterol tăng cường sự chuyển vị GR trong đáp ứng với corticosteroid ở các dòng tế bào biểu mô và đại thực bào với một sự gia tăng gắn kết GRE của GR (Usmani OS, và cs. 2005).

Những nghiên cứu chức năng đã chứng minh rằng LABA gia tăng tác dụng kháng viêm của cortico-steroid trên tế bào cơ trơn đường hô hấp (Pang L, và cs. 2000). Tương tác giữa corticosteroid và thuốc chủ vận β₂ có thể rất có ý nghĩa ở tế bào cơ trơn đường hô hấp. Corticosteroid làm tăng biểu hiện thụ thể β₂ ở tế bào cơ trơn đường thở qua sự gia tăng phiên mã gen và như vậy tăng đáp ứng với thuốc chủ vận β₂. Ngược lại, LABA làm tăng chuyển vị GR vào nhân tế bào cơ trơn đường hô hấp người và tăng hoạt hóa một yếu tố phiên mã, yếu tố tăng cường CCAAT gắn kết protein-α, yếu tố này điều hòa nhiều gen trong đó có những gen tham gia vào sự tăng sinh cơ trơn (Roth M, Johnson PR, và cs. 2002). Tế bào cơ trơn đường hô hấp ngày nay được công nhận là nguồn cung cấp quan trọng các chất trung gian gây viêm ở đường hô hấp của BN hen, thông qua sự biểu hiện nhiều gen trợ viêm, bao gồm gen mã hóa các chemokin như CXCL8, CXCL1, CCL3 và CCL5, là những chất can dự vào sự tập trung bạch cầu trung tính và bạch cầu ái toan ở đường hô hấp (Lazaar AL, và cs. 2006). Do đó, sự tăng cường tác dụng kháng viêm của corticosteroid bằng LABA trong bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính có thể làm tăng tác dụng kháng viêm của corticosteroid trong việc ức chế viêm cấp.

In vitro, cả formoterol và salmeterol đều làm tăng chuyển vị GR vào nhân tế bào đờm kích thích để BN hen khạc ra trong đáp ứng với corticosteroid, và đồng thời tăng cường tác dụng ức chế của corticosteroid trên sự phóng thích CXCL8 và CCL5. Trên tế bào biểu mô hô hấp nuôi cấy của người, có sự ức chế hiệp lực đối với sự giải phóng các chemokin do rhinovirus gây ra (đặc biệt là các chemokin can dự vào việc thu hút tế bào lymphô) bằng một phối hợp thuốc salmeterol và fluticason (Edwards MR, và cs. 2006). Điều này rất có ý nghĩa đối với những đợt kịch phát hen vì nhiễm rhinovirus là nguyên nhân thường gặp nhất của kịch phát hen phế quản nặng. Cũng đã có bằng chứng về những tương tác in vivo giữa thuốc chủ vận β₂ và corticosteroid trên BN hen. Fluticason hít tạo ra sự gia tăng chuyển vị GR theo liều dùng ở đại thực bào trong đàm kích thích BN hen nhẹ khạc ra. Bản thân salmeterol hít vốn không làm tăng chuyển vị GR vào nhân, nhưng làm tăng chuyển vị đáng kể trong đáp ứng với fluticason liều thấp đến mức đạt cùng một mức chuyển vị tương tự như đã thấy với liều cao corticosteroid. Những nghiên cứu này gợi ý rằng có sự tương tác hai chiều giữa thuốc chủ vận β₂ và corticosteroid, tức thuốc này làm tăng tác dụng của thuốc kia, và tương tác này có thể có nhiều ý nghĩa trong việc sử dụng budesonide/formoterol làm liệu pháp cắt cơn.

HƯỚNG PHÁT TRIỂN TƯƠNG LAI

Liệu pháp điều trị ống hít đơn rất hiệu quả, đặc biệt trong việc giảm những đợt kịch phát hen, đơn giản để BN tuân thủ và có hiệu quả kinh tế. Rất có thể đây sẽ là liệu pháp được sử dụng rộng rãi để xử trí hen phế quản trong tương lai và sẽ hữu ích cho trẻ em cũng như người lớn. Phương pháp này có nhiều khả năng được tuân trị tốt hơn vì điều trị cắt cơn là dựa vào triệu chứng, nhưng bảo đảm tăng tác dụng kháng viêm khi cần nhất. Sử dụng formoterol, chứ không phải là salmeterol, cho phép dùng liều linh hoạt, vì vậy những phối hợp khác giữa cortico-steroid và formoterol hiện đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng, bao gồm beclomethason dipropionat, fluticason và ciclesonid. Một ống hít định liều nén phối hợp cố định beclomethasone dipropionate/formoterol đã được phát triển và cho thấy hiệu quả tương tự với những ống hít phối hợp khác khi dùng điều trị ngừa cơn (Dhillon S, và cs. 2006). Rất có thể dạng formoterol phối hợp này sẽ thích hợp cho liệu pháp ống hít đơn, nhưng cần làm thêm những nghiên cứu chuyên biệt. Thuốc chủ vận β₂ tác dụng cực lâu như indacaterol, carmoterol và GSK-159797, hiện cũng đang trong giai đoạn phát triển lâm sàng (Cazzola M, và cs. 2005), nhưng cũng chưa rõ liệu chúng có thích hợp để dùng liều linh hoạt hay không.

Cần có các nghiên cứu chuyên biệt trên trẻ em, vì trong nghiên cứu SMART gần đây đã thấy những kết quả khả quan của phương pháp ống hít đơn ở BN trẻ (O’Byrnee PM, và cs. 2005). Cho đến nay, kết quả trông có vẻ rất hứa hẹn khi biết rằng dùng thêm LABA vào corticosteroid hít đem lại nhiều hiệu quả hơn ở trẻ em và gợi ý đây là thời điểm thích hợp cho ống hít phối hợp đối với bệnh hen trẻ em, vốn có nhiều nguy cơ ở đường hô hấp hơn và ít có các bất thường cấu trúc hơn.

Cần có thêm các nghiên cứu về cơ chế tác động của thuốc hít phối hợp dùng điều trị cắt cơn, với những phương pháp đo lường xâm lấn và không xâm lấn về tình trạng viêm đường hô hấp. Ở cấp độ phân tử, cần tìm hiểu rõ hơn về cách tương tác của thuốc chủ vận β₂ với những đường truyền tín hiệu corticosteroid. Cơ chế mà thuốc chủ vận β₂ làm tăng chuyển vị GR vào nhân chưa được hiểu rõ nhưng có nhiều khả năng liên quan đến sự phosphoryl-hóa một số biến đổi khác của thụ thể cho phép nó đi vào nhân hữu hiệu hơn. Nghiên cứu gần đây về tương tác hiệp lực giữa một LABA và một corticosteroid trong việc ức chế đáp ứng viêm do nhiễm rhinovirus vào tế bào biểu mô là nghiên cứu có ý nghĩa đặc biệt vì nhiều đợt kịch phát nặng là do nhiễm rhinovirus (Edwards MR, và cs. 2006). Cơ chế phân tử của tác dụng nhanh của corticosteroid trong những đợt kịch phát chưa được hiểu rõ ràng và việc đo đạc các dấu ấn sinh học của hiện tượng viêm có thể làm sáng tỏ vấn đề này.

Hầu như chắc chắc rằng liệu pháp ống hít đơn sẽ cách mạng hóa điều trị hen phế quản, đem lại sự kiểm soát hen hữu hiệu hơn và cho phép kiểm soát hen với những liều corticosteroid thấp. Như đã nói trên, mặc dù đã hiểu được phần nào cách tác động của phương pháp này, nhưng cần thêm nhiều nghiên cứu về cơ chế tế bào và phân tử, đặc biệt khi phương pháp này trở thành phương pháp chủ lực để điều trị hen phế quản trong tương lai.

BS Lê Anh Bá ghi